美国监管疫苗启示录

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▲长春长生生物冻干人用狂犬病疫苗生产过程中存在记录造假等严重违反《药品生产质量管理规范》

来源 | 灼见（微信号：penetratingview)

作者 | 王守业

◆ ◆ ◆

7月15日，国家药品监督管理局发布公告称，通过飞行检查发现长春长生生物在冻干人用狂犬病疫苗生产过程中存在记录造假等严重违反《药品生产质量管理规范》行为，并责成吉林省食品药品监督管理局收回长春长生相关《药品GMP证书》。此次飞行检查所有涉事批次产品，尚未出厂和上市销售，全部产品已得到有效控制。

而在去年10月，长春长生生产的百白破联合疫苗在中国食品药品检定研究院的药品抽样检验中被检出效价指标不符合标准规定。令人惊讶的是，吉林省食品药品监督管理局直到最近才下发行政处罚决定书，7月20日，吉林省食药监局在官网公开了这一决定书，落款处日期是7月18号。这一决定的作出，距离旧案立案，已过近9个月之久；而距离狂犬病疫苗事发，仅过了三天。

吉林省局有关调查组已经进驻长春长生，对相关违法违规行为立案调查。同时，国家药监局派出了专项督查组赴吉林督办调查处置工作。国家药监局专项督查组明确表示，“绝不姑息，坚决依法依规严肃查处，涉嫌构成犯罪的，一律移送公安机关予以严惩”。

这一事件再次暴露出我国疫苗领域的现状：即从生产到监管，疫苗问题多多。究竟如何才能彻底解决这些问题，让中国老百姓尤其是婴幼儿能接种上安全、有效的疫苗呢？

在预防性疫苗和药品的安全性监管方面，美国在世界各国可谓是最为严格的，研究、学习该国的成功经验或许可以使我国在制定相关政策时少走弯路，它山之石可以攻玉。

本文就主要根据美国疾控中心(CDC)网站的有关疫苗安全监管内容，介绍一下美国的疫苗安全是如何监管的。

在世界公共卫生领域最为成功的案例应该算是利用接种疫苗来大幅度降低传染性疾病的发病率。正是由于疫苗的使用，当年严重威胁人类健康的天花才得以在全球范围内彻底灭绝，脊髓灰质炎（小儿麻痹症）也几近根除。

在美国食品与药品管理局(FDA)批准疫苗上市之前，疫苗已经被科学家们严格试验、检测，证明是安全、有效的。疫苗是目前人类对付传染病最好、也是最经济的武器。

然而，没有任何一种疫苗是100%安全或有效的。个体之间免疫系统的的差别导致有些人（包括儿童）在接种疫苗后，或者并无保护效果，或者有副反应（严重的还可能致死）。

但是，和药品不同的是，疫苗是给健康人（其中许多是儿童）使用的，因为严格的安全标准是必须的。

由于接种疫苗对人们而言是普通而又容易记忆的事，在接种后发生的任何疾病都可能会归罪于疫苗，事实上，许多疾病和疫苗接种并没有关系，只是恰好在接种后的并发的。所以，利用科学方法和研究认定真正的疫苗副反应尤其重要。 

-- 美国国家儿童疫苗伤害赔偿法案 --

在上世纪70年代中期的美国，由于接种百白破（即：白喉、百日咳和破伤风）疫苗而产生的伤害（大概、可能是）的法律诉讼案件显著增加，使疫苗安全问题成为公众的焦点。

这种情况有点类似现在的中国。尽管缺乏科学证据证明原告或其监护人所受伤害是由于接种疫苗而产生的，但是美国的法庭仍然判决赔偿。

这些法院判决结果直接导致疫苗生产商的风险大增，疫苗价格自然也飙升，几家疫苗生产商受不了，干脆关门大吉。因此，疫苗变得短缺，公共卫生官员担心流行病会卷土重来。因此，为了减少疫苗生产商承担的风险和公共卫生的担忧，美国国会于1986年通过了国家儿童疫苗伤害法案（National Childhood Vaccine Injury Act, NCVIA），这个法案对于美国的疫苗监管在多个方面有重大而深远的影响，该法案的通过对于美国的疫苗安全有里程碑意义。

我国现在也亟需通过类似的专门法律，现在我国不少家庭（尽管比例并不高，但是绝对数字不小）由于自己的孩子接种疫苗导致的残疾甚至死亡索赔无门，整个家庭因医治、照顾孩子而陷入贫困、痛苦之中。

美国NCVIA法案的通过，直接产生了如下结果：

1. 成立国家疫苗项目办公室(NVPO), 专门协调美国健康和人类服务部(DHHS)下属所有和疫苗接种相关的所有部门的活动，包括CDC、FDA和健康资源和服务管理局(HRSA)。

2. NCVIA法案要求所有管理疫苗的卫生机构在每次给疫苗被接种者接种疫苗前，必须向本人或其监护人提供“疫苗信息声明”（VIS）。这些疫苗包括上述的百白破、脊髓灰质炎以及麻疹、流行性腮腺炎、风疹、乙肝、B型流感嗜血杆菌和水痘等。每个VIS的内容包括对每个要预防的疾病的简单描述以及疫苗的风险和益处。美国CDC开发了VIS并将其分发给各个州和地方上的卫生部门，以及医院等卫生机构。

3. 根据NCVIA法案，国家疫苗伤害赔偿项目(NVICP)应运而生，专门用于赔偿由于接种疫苗而引起的伤害，这种赔偿是基于“无过错”原则的，下文将会更详细介绍。

4. NCVIA建立了来自美国医学科学院(IOM, 我国尚无类似组织)的委员会来审阅有关疫苗副作用的文献资料。这个委员会得出结论：目前人类对于和疫苗有关的风险的知识仍然很有限。

-- 疫苗安全监测：批准前阶段 --

和药品类似，预防性疫苗在批准上市之前，要经过严格的临床前和临床试验以确保其安全。

首先，会用计算机预测疫苗将会如何和免疫系统相作用。然后科研人员会对疫苗在动物身上做试验，这些动物包括老鼠、豚鼠、兔子和猴子。在疫苗成功通过这些临床动物试验后，FDA才会批准在人身上进行临床试验。

参加这些临床试验的人是完全志愿的。许多人选择牺牲自己的时间和精力来促进科学进步。在所有志愿者参加这些临床试验之前，他们都会收到知情同意书，以确保他们都理解试验的目的和潜在的风险以及他们愿意参加试验。

疫苗获批上市是一个漫长的过程，可能长达10年甚至更长时间。和药品类似，疫苗获批前也要进行三个阶段的临床试验（即一共三期）。简单而言：

I期临床需招募20-100志愿者，耗时几个月，主要是评估疫苗的基本安全性和确定最常见的副作用；

II期临床则需要几百名志愿者，耗时几个月到两年，主要是确定疫苗的组分，多少剂量是必要的，更详细、更多的常见副作用。

III期临床则需要几百名至几千名志愿者，耗时几年, 所以III期临床试验是疫苗获批上市前最后阶段的试验，也是最重要、耗资最大的。

由于接种疫苗的试验组可以和没有接种疫苗的试验组直接比较，所以研究人员可以确定疫苗副作用。

需要指出的是，并非所有的疫苗必须要经过临床试验才可批准，有些针对恶性传染病的疫苗，如被CDC认定为A类病菌(危害性最高级别)的炭疽杆菌，由于医学伦理等原因，炭疽病疫苗不可能在人身上进行试验，所以对此类疫苗，FDA豁免临床试验。

当然这类疫苗，一般民众无需接种，在美国主要是用于战略储备，以备不时之需（如遭遇生物恐怖袭击时），因为炭疽杆菌是理想的生物武器的原材料。

-- 疫苗安全监测：批准后阶段 --

在疫苗获批被公众使用后，其安全性会继续被监测。

FDA要求所有的疫苗生产商在每个批次的疫苗在上市之前要提交样品，并且，疫苗生产商还要将他们对疫苗安全性、效力和纯度的检测结果同时提交给FDA。每一个批次都需要检测是由于疫苗对于环境因素如温度很敏感，在生产过程中也可能被污染。

在过去10年中，FDA总共只有主动强制召回三个疫苗批次：

一次是由于标签错误；另一次是生产过程中被污染；第三次是由于FDA在一个生产工厂发现可能的制造问题。

当然这些召回事件并不包括更多的由疫苗生产商发起的主动召回，最近的例子有2013年12月16日，美国默克公司通知FDA主动召回Gardasil®疫苗（人乳头瘤病毒四价疫苗，用于预防宫颈癌），原因是在制造过程中由于玻璃破碎导致为数极少的包装瓶可能混有极微量的玻璃碎渣。

尽管临床试验提供了疫苗安全的重要信息，但由于试验人数相对较少（几百到几千），数据总是有限的，只有当疫苗被数以百万计的人接种后，罕见的副作用和延迟出现的副作用才会被发现。

因此，美国联邦政府建立一套监控系统用以检测接种疫苗后的不良反应。这个系统称为疫苗不良反应报告系统(VAERS)。这一系统对于美国监控疫苗安全发挥了重要作用，下面将简单介绍。

-- 疫苗不良反应报告系统 --

VAERS于1990年由美国CDC和FDA联合建立，该系统用于收集和分析目前与美国批准的所有疫苗有关的不良反应（副作用）。

不良反应定义为在接种疫苗后产生的健康影响，这个影响可以和疫苗有关，也可以无关。

在2008年，VAERS共收到25000个不良反应报告。其中，9.5%为严重反应（引起残疾、住院、威胁生命的疾病和死亡）。任何人均可向VAERS系统提交报告。

尽管VAERS可提供有关疫苗安全的有用信息，但是，其数据还是有限的，因此，研究人员在近年来开始采用大规模数据库如VSD(Vaccine Safety Datalink，疫苗安全数据链)，由于篇幅所限，本文不再详谈，感兴趣的网友可以点击参考文末的CDC的资料。

-- 国家儿童疫苗赔偿法案 --

如前所述，国家疫苗伤害赔偿项目(NVICP)赔偿由于接种疫苗而引起的伤害的个人，这种赔偿是基于“无过错”原则的。所谓无过错意思是说提出索赔的人无需证明自己的伤害是由于医疗机构或疫苗生产商的过失所引起的。

NVICP覆盖所有针对儿童的常规推荐疫苗，赔偿方案根据疫苗伤害表，该表总结了疫苗引起的不良反应。该表是医学专家组根据医学文献讨论确定的。

美国根据这个列表建立起了疫苗救济基金。基金来源于列入疫苗伤害表中的疫苗收缴的税金。法律规定对列入该表的疫苗每售出1个接种剂量要交纳0.75美元税收，作为救济基金来源(作者注：以上两句引自凤凰网)。

个人及其家庭可以通过三种方式获得赔偿：第一种是说明其伤害（上述疫苗伤害表中所列的）是在接种疫苗适当的时间间隔后发生的。其它两种方式包括证明疫苗导致的不良反应和伤害或表明疫苗加重了接种前就已有的健康状况。

我国不少儿童在接种疫苗后，产生了各种各样的不良反应，有的导致终生严重残疾，这些儿童的家庭理应得到赔偿，美国的NVICP国家赔偿机制以及“无过错”原则对于我国以后制定相关法律，相信会很有借鉴意义。

美国的NVICP已经实施近30年，而我国这方面还几乎是空白，为了受伤害的儿童的家庭及时得到赔偿，我国的相关部门能否早日制定、通过相关法律？！

主要参考资料：

History of Vaccine Safety：http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaccine_monitoring/history.html

后记：本文谨为普及疫苗安全知识，减少公众对疫苗的误解甚至恐慌，欢迎转载本文，转载请注明作者和出处。本文主要内容2014年1月8日发表于《中国科学报》第8版。

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